Codes transcriptionnels et expression du gène du récepteur de la GnRH au cours du développement et chez l’adulte
Le récepteur hypophysaire de la GnRH (RGnRH) et son ligand hypothalamique jouent un rôle crucial dans le contrôle de la fonction de reproduction, en régulant la synthèse et la sécrétion des hormones gonadotropes LH et FSH qui, à leur tour, stimulent la stéroïdogenèse et la gamétogenèse. Afin d’appréhender les mécanismes qui sous-tendent l’expression du gène du RGnRH (Rgnrh) de rat, la combinatoire transcriptionnelle responsable de l’activité de son promoteur dans les cellules gonadotropes hypophysaires a été partiellement décryptée au laboratoire. Elle comprend notamment les facteurs ubiquistes AP-1, CREB ainsi que le facteur stéroïdogénique SF1, qui interagissent avec la région proximale du promoteur. Une deuxième région distale, constituant un enhancer spécifique, participe de façon équivalente à l’activité promotrice. Dans la partie 3’ de cet enhancer, un élément de réponse (LIRE) aux protéines LIM à homéodomaine (LIM-HD) ISL1 et LHX3 a été identifié. En accord avec ces données, l’étude d’une lignée murine, créée au laboratoire, exprimant la phosphatase alcaline placentaire humaine sous contrôle du promoteur du Rgnrh (Rgnrh-hPLAP), suggère l’implication des protéines LIM-HD in vivo dans l’émergence du Rgnrh au cours du développement hypophysaire. J’ai poursuivi le décryptage de cette combinatoire transcriptionnelle et découvert un second élément LIRE dans la région distale de l’enhancer (D-LIRE) qui, tout comme le premier élément, est activé spécifiquement par ISL1 et LHX3. Cet élément serait également la cible de GATA2, qui exerce probablement un contrôle inhibiteur. Dans ce contexte cellulaire, nous avons également identifié deux motifs TAAT impliqués dans la réponse aux facteurs Paired-like à homéodomaine, PROP1 et OTX2, facteurs qui, comme ISL1, LHX3 et GATA2, jouent un rôle crucial au cours de l’ontogenèse hypophysaire. Nos résultats pourraient ainsi contribuer à élucider certaines étapes qui président à l’émergence de l’expression du Rgnrh et à la différenciation terminale du lignage gonadotrope. D’autre part, le RGnRH est exprimé dans plusieurs sites extra-hypophysaires incluant le cerveau, notamment l’hippocampe où cette expression est particulièrement élevée. L’étude de la cinétique d’expression du Rgnrh dans ce tissu a permis d’observer, pour la première fois, l’apparition puis l’augmentation de l’expression du transcrit du récepteur pendant le développement postnatal chez le rat. En outre, nous avons pu corréler ce résultat avec la cinétique d’expression du transgène dans l’hippocampe des souris Rgnrh-hPLAP, grâce auxquelles nous avons pu localiser cette expression dans une sous-population de neurones hippocampiques, et suivre ce marquage le long des projections hippocampo-septales. Les analyses supplémentaires que nous avons menées suggèrent en outre que le RGnRH modulerait la plasticité synaptique. Par ailleurs, grâce à ce modèle nous avons découvert deux nouveaux sites d’expression du récepteur, la rétine et la glande pinéale, qui participent conjointement à la synchronisation des rythmes biologiques chez les Mammifères. Dans ces divers sites, nous avons observé d’importantes différences entre les combinatoires spécifiques à chaque tissu et le code transcriptionnel gonadotrope. L’intégration de ces données pourrait contribuer à élaborer une interprétation physiologique, ontogénétique et/ou phylogénétique, susceptible d’expliquer pourquoi le RGnRH s’exprime spécifiquement dans ces différents organes et dans quelle mesure ces expressions sont liées à la fonction de reproduction.
Présentée le 1er juin 2011
Laboratoire où a été préparée la thèse:
“Physiologie de l’axe gonadotrope” Unité de Biologie Fonctionnelle et Adaptative, Université Paris 7 – Denis Diderot, Paris
Nom du directeur de thèse : Dr Jean-Noël Laverrière
