Unravelling the role of gut microbiota in the development and function of hypothalamic neuropeptidergic neurons : Implications for neurodevelopmental disorders.

Résumé

Le microbiote intestinal, ou les milliards de micro-organismes peuplant le tractus gastro-intestinal, y compris les bactéries, les levures et les virus, est considéré comme un facteur-clé pour le développement et la physiologie de l’hôte. Au cours des deux dernières décennies, le microbiote intestinal a été identifié comme un composant essentiel de l’axe intestin-cerveau, ce qui a conduit à l’émergence du concept d’ « Axe Microbiote-Intestin-Cerveau ». Des études précliniques utilisant des animaux axéniques ont montré que le microbiote intestinal influence divers processus neurodéveloppementaux, tels que le développement et la fonction de la microglie, la formation de la barrière hémato-encéphalique (BHE) et la myélination. Plusieurs études épidémiologiques suggèrent que l’exposition à des antibiotiques à large spectre au moment de la naissance pourraient avoir des effets néfastes sur la santé, comme des problèmes comportementaux et émotionnels chez l’enfant. Néanmoins, les conséquences d’une exposition aux antibiotiques sur le neurodéveloppement pendant une période limitée autour de la naissance est aujourd’hui encore inconnu. Dans ce contexte, l’objectif de cette thèse est d’étudier les effets d’un traitement maternel à l’ampicilline pendant une fenêtre périnatale étroite (c’est-à-dire la dernière semaine de gestation et les trois premiers jours postnataux) sur la physiologie et le neuro-comportement de la progéniture en rapport avec les troubles du neurodéveloppement, y compris les comportements socio-émotionnels et l’expression de gènes associés à la fonction de la barrière intestinale, à l’intégrité de la BHE, et aux systèmes ocytocinergiques et vasopressinergiques. Nos résultats montrent que la progéniture issue de mères exposées aux antibiotiques présentent des déficiences dans la communication ultrasonique néonatale, de manière plus prononcée chez les mâles que chez les femelles. Par ailleurs, les petits issus de mères traitées aux antibiotiques montrent une diminution de leur comportement social, des altérations du comportement anxieux, ainsi que des modifications du microbiote intestinal au cours de la période juvénile. Cependant, aucun changement n’a été observé dans l’activité locomotrice ou exploratoire. Ce phénotype comportemental est fortement masculin et est associé à une altération de la BHE et à un léger état inflammatoire du côlon. L’exposition périnatale à l’ampicilline provoque également une réduction des niveaux d’expression génique du récepteur de l’ocytocine dans le cortex préfrontal, ainsi qu’une augmentation de l’expression génique du récepteur de la vasopressine 1a dans l’amygdale, seulement chez la femelle ; qui sont des régions clés impliquées dans la régulation des comportements socio-émotionnels. Dans l’ensemble, ces résultats soulignent l’importance du microbiote maternel au début de la vie et la façon dont sa perturbation par un antibiotique largement utilisé pourrait contribuer au développement social et émotionnel atypique de la progéniture, en fonction du sexe.

Abstract

The gut microbiota – the trillions of microorganisms inhabiting the gastrointestinal tract, including bacteria, yeasts and viruses – is increasingly recognized as a key environmental factor that shapes host development and physiology. Over the last two decades, the gut microbiota has been identified as an essential component of the gut-brain axis, leading to the emerging concept of the “Microbiota-Gut-Brain axis”. Preclinical studies using germ-free animals have demonstrated that the gut microbiota influences a wide range of neurodevelopmental processes including, the maturation and function of microglia, primary resident immune cells of the brain, blood brain barrier (BBB) integrity, and myelination. Moreover, several epidemiological studies suggest that broad-spectrum antibiotic exposure around the time of birth could have detrimental health outcomes, including childhood behavioral and emotional issues. However, it is unclear whether antibiotic exposure during a narrow perinatal window could influence neurodevelopmental outcomes. In this context, the aim of this thesis was to investigate the impact of maternal antibiotic exposure during a narrow critical perinatal window (i.e., last week of pregnancy and first three postnatal days) on physiological and neurobehavioral outcomes of the offspring, including the development of socio-emotional behaviors and the expression of genes associated with intestinal barrier function, BBB integrity and the oxytocin and vasopressin receptor systems. Our results demonstrate that neonatal offspring from antibiotic-treated dams display an altered pattern of ultrasonic communication, which was more pronounced in males. Moreover, juvenile offspring from antibiotic-treated dams showed reduced social motivation and interaction, as well as context-dependent anxiety-like behavior. In addition, the juvenile offspring from exposed dams also displayed an altered gut microbiota composition. However, no changes were observed in locomotor or exploratory activity. This behavioral phenotype is strongly male-biased and is associated with BBB impairments and a mild colonic inflammatory response. Strikingly, perinatal ampicillin exposure leads to reduced gene expression of the oxytocin receptor in the prefrontal cortex of both male and female juvenile offspring and increased gene expression of the vasopressin receptor 1a in the amygdala of the female offspring, which are key regions involved in the regulation of socio-emotional behaviors. Altogether, these findings highlight the importance of the maternal microbiota in early-life, and how its perturbation by a widely used antibiotic could contribute to atypical social and emotional development of offspring in a sex-dependent manner.

Présentée le 20 octobre 2023

Laboratoire où a été préparée la thèse : Neuroendocrine EndOcrine and GeRminal DIfferentiation and Communication (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime), Université de Rouen, Normandie.

Sous la direction de Nicolas Chartrel, Rochellys Diaz Heijtz.