Plasticité moléculaire de l’aire pré-optique médiane de l’hypothalamus induite par l’expérience sexuelle chez la souris mâle

Résumé

Le comportement sexuel de la souris mâle se décompose en deux phases. Durant la première phase dite pré-copulatoire, le mâle effectue des marquages urinaires, des vocalisations ultrasonores et des investigations olfactives de la femelle. Elle est suivie de la phase copulatoire durant laquelle le mâle réalise des montées avec des poussées pelviennes intra-vaginales jusqu’à atteindre l’éjaculation. Bien que ce comportement soit stéréotypé et inné, il est amélioré après un premier accouplement : il s’agit de l’expérience sexuelle.

Ce travail de thèse s’est intéressé à caractériser les modifications moléculaires induites par l’expérience sexuelle dans l’aire pré-optique médiane (mPOA) de l’hypothalamus, principale région cérébrale impliquée dans le contrôle du comportement sexuel mâle.

Dans un premier temps, nous avons mis en évidence l’existence de modifications à long terme de l’arborisation dendritique, de modifications épigénétiques ainsi qu’une augmentation des niveaux d’expression de protéines associées à la neurotransmission glutamatergique et à la microglie dans la mPOA des mâles sexuellement expérimentés. En revanche, les concentrations plasmatiques et hypothalamiques en hormones stéroïdes ainsi que les propriétés du système nitrergique, connues pour être modulés par l’expérience sexuelle chez le rat, ne sont pas modifiées chez les souris mâles sexuellement expérimentées.

Dans un second temps, nous nous sommes intéressés à l’implication de la voie de signalisation ERK1/2 dans la réponse comportementale associée à l’expérience sexuelle. Nous avons montré que cette voie de signalisation, activée dans la mPOA lors de l’accouplement, est potentialisée par l’expérience sexuelle. Nous avons ensuite démontré que son activation est possible par une action rapide (30 minutes) des stéroïdes grâce à des expériences réalisées ex vivo sur des tranches d’hypothalamus maintenues en survie. Enfin, nous avons montré que l’inhibition de la voie ERK1/2 avant un premier accouplement n’altère pas la mise en place de l’expérience sexuelle mais diminue de façon réversible la motivation sexuelle des mâles.

Ainsi,  ce travail de thèse a permis de mettre en évidence que l’expérience sexuelle est à l’origine de modifications structurales et biochimiques à long terme de la mPOA. Ces modifications, différentes de celles connues chez le rat, sont associées à une potentialisation de la voie de signalisation ERK1/2 activée de façon transitoires durant l’accouplement. Ces résultats mettent en évidence la nécessité d’élaborer un nouveau modèle, différent de celui établi chez le rat, permettant d’expliquer l’amélioration comportementale associée à l’expérience sexuelle chez la souris mâle.

Abstract

Sexually experimented males exhibit long term modifications of the dendritic arborization, epigenetic modifications and increased levels of microglia and glutamate associated protein within the hypothalamic medial preoptic area (mPOA). However, hypothalamic and plasmatic concentration of steroid hormones and the nitrergic system are not impacted, contrary to data obtained in rat.The involvement of the ERK1/2 signaling pathway in the induction of sexual experience has also been studied. We showed that ERK1/2 pathway was activated within the mPOA during mating. This activation was increased in sexually experienced males. Furthermore, we showed ex vivo on hypothalamic slices that sex steroids were capable of rapidly (30 min) activate this pathway. Finally, the inhibition of ERK1/2 phosphorylation before the first mating did not disrupt the induction of sexual experience but decreased sexual motivation in a reversible manner.Taken together, these results indicate that long lasting and transitory plasticity mechanisms leading to sexual experience are different between rat and mouse. This indicate the necessity to elaborate a new molecular model associated with the behavioral improvement induced by sexual experience in male mouse.

Présentée le 16 juin 2017

Laboratoire où a été préparée la thèse : Equipe Neuroplasticité des Comportements de la Reproduction, Neurosciences Paris Seine, Sorbonne Université, UPMC UM 119 – CNRS UMR 8246 – INSERM UMRS 1130, Paris

Nom du directeur de thèse : Hélène Hardin-Pouzet