Résumé

La ghréline est un peptide d’origine gastrique qui stimule la sécrétion de l’hormone de croissance et augmente l’adiposité. C’est le premier ligand naturel identifié pour un récepteur, cloné antérieurement, d’un sécrétagogue de l’hormone de croissance (GH, growth hormone en anglais), présent dans l’hypophyse et dans l’hypothalamus. Les premières données obtenues sur sa régulation vont maintenant permettre d’élucider son rôle physiologique et d’évaluer son usage potentiel en clinique.

Ghréline et gremlins

Le téléphone mobile, n’est-ce pas merveilleux ? J’étais dans un bus à Stockholm le jour de la cérémonie de remise des Prix Nobel, en décembre 1999, quand j’ai reçu un appel mémorable. C’était un moment attendu depuis des années après bien des spéculations. Non pas l’annonce de mon propre prix Nobel (!), mais l’appel d’un collègue m’informant qu’un groupe japonais avait identifié un ligand naturel du récepteur de ” l’activateur de sécrétion “, le sécrétagogue de l’hormone de croissance (GHS). Il s’appelait la “ghréline”. Curieux nom, ai-je pensé, ressemblant aux “gremlins”, ces vilaines créatures à la peau verte, aux oreilles en pointe et au sourire malicieux, qui détruisent les aéronefs. ” Ghre ” vient d’une racine indo-européennne pour le mot ” grow ” (croître en anglais), un nom guère surprenant puisque la ghréline stimule la sécrétion de l’hormone de croissance.

La ghréline n’a peut-être été découverte que depuis peu de temps, mais son mécanisme d’action est étudié depuis plus de 25 ans, en particulier parce qu’elle pourrait être une sorte de potion magique pour faire grandir les enfants trop petits et pour réduire la fonte musculaire des personnes âgées. A la fin des années 70, C.Y. Bowers a nettement mis la charrue avant les boeufs en publiant le premier GHS synthétique, bien avant qu’un récepteur ou un ligand naturel de type GHS aient été identifiés. Ce premier peptide GHS possédait une faible activité sur la libération de GH, mais bientôt ce même groupe découvrit des substances plus actives. Ce qui était important, c’est que quelques uns de ces GHS étaient actifs par voie orale, ouvrant ainsi la possibilité d’obtenir les effets bénéfiques de la GH (augmentation de la masse musculaire, réduction de l’adiposité) sans avoir à l’injecter. Ultérieurement, Roy Smith et ses collègues réussirent à cloner un récepteur spécifique du GHS.

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La ghréline s’est avérée être un peptide digestif, produit par les cellules pariétales de l’estomac.
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La ghréline, une hormone hors du commun ?

La grande surprise révélée par le groupe qui a découvert la ghréline est celle de son site de production. Nous avions spéculé pendant des années. Où un GHS naturel pouvait-il être produit ? Sous quelles conditions physiologiques était-il libéré ? Sa libération se produisait-elle quand nous avons besoin d’un supplément de GH (par exemple lors d’un exercice physique) ? Était-il produit par le muscle ? Etait-ce un peptide cérébral interagissant directement avec les circuits neuroendocrines contrôlant la sécrétion de GH ? Si oui, était-il libéré dans le sang irriguant l’hypophyse ? Eh bien non ! La ghréline s’est avérée être un peptide digestif, produit par les cellules pariétales (cellules bordantes ou ” oxyntic cells “) de l’estomac. Depuis sa découverte, des indices de l’expression du gène de la ghréline ont été trouvés dans le placenta, le rein et dans l’hypothalamus.

Sans doute, la ghréline est-elle une nouvelle hormone, mais quel est son rôle physiologique ? Ghréline et GHS stimulent la sécrétion de GH par action directe sur l’hypophyse, mais aussi en activant les systèmes hypothalamiques qui contrôlent la sécrétion de GH, et qui comprennent notamment les neurones à somatolibérine (en anglais GHRH, GH-releasing hormone). De manière intéressante, nous avons trouvé que les GHS activent également les circuits hypothalamiques qui ont un rôle bien établi dans le contrôle de l’appétit.

Images d’absorptiométrie aux rayons X, montrant un accroissement des graisses corporelles (plages blanches) chez des souris traitées par un GHS (ipamoreline). D’après Lall S. et al., Biochem Biophys Res Com, 280, 132-138, 2001.

Les habits neufs de l’Empereur

Un autre pas de géant dans la recherche sur GHS/ghréline a été la découverte récente de l’induction par ces composés du stockage des graisses (adiposité). Pendant de nombreuses années, les chercheurs ont traité des rongeurs et des humains avec des GHS, en quête d’effets bénéfiques liés à la GH, tel que l’effet anti-obésité bien connu qui fait suite à des injections de GH. Dans deux articles publiés pratiquement en même temps, nous-mêmes et des chercheurs d’Eli Lilly, avons rapporté que des souris devenaient obèses à la suite de traitements chroniques par GHS/ghréline. Peut-être, comme dans le conte d’Andersen, nous n’avions pas vu que l’Empereur était nu (ou dans ce cas, que les souris grossissaient), car nous ne voulions pas le croire. GHS et ghréline stimulent la libération de GH et de ce fait, nous nous attendions à ce qu’un traitement chronique réduise les graisses corporelles et non pas qu’il les augmente.

Le mécanisme par lequel ghréline et GHS accroissent l’adiposité n’est pas entièrement éclairci. Un traitement aigu avec ces composés stimule rapidement l’appétit chez les rongeurs, mais ni nous-mêmes ni d’autres n’avons observé à long terme d’augmentation globale de la prise de nourriture. Comme alternatives, cette augmentation de l’adiposité pourrait résulter d’effets GHS/ghréline sur une réduction de la dépense d’énergie, et/ou d’une altération des préférences de l’organisme vis à vis des sources énergétiques (par exemple sucres plutôt que graisses).

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Les souris deviennent obèses après un traitement chronique par GHS et ghréline
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Magie de la ghréline

On sait peu de chose sur le rôle de la ghréline dans l’organisme ou sur les circonstances physiologiques qui contrôlent sa libération au niveau de l’estomac. Le taux plasmatique de ghréline s’élève chez les sujets soumis à un jeûne, ce qui est plutôt inattendu pour une hormone qui stimule aussi la motilité et la sécrétion d’acide de l’estomac. Ces deux effets surviennent normalement en réponse à la prise de nourriture, comme préparation à la digestion. De plus, l’hypothalamus est plus sensible au GHS et à la ghréline pendant le jeûne. Ainsi, malgré des taux élevés de ghréline endogène, la réponse hypothalamique à la ghréline exogène est potentialisée et non pas réprimée. On a donc supposé que la ghréline agirait comme une hormone de régulation opposée à la leptine, cette hormone issue du tissu adipeux qui réprime les centres hypothalamiques de l’appétit. Nous avons vu avec certitude que la leptine supprimait la réponse hypothalamique aux GHS.

Est-ce que la ghréline est une véritable hormone, libérée dans le sang à des concentrations suffisantes pour atteindre l’hypothalamus neuroendocrine ? S’il en est ainsi, pourquoi y aurait-il besoin d’un signal issu de l’estomac vers l’hypothalamus, pour accroître la sécrétion de GH et augmenter également l’adiposité ? Comme c’est le cas pour de nombreuses autres hormones digestives, il se pourrait que la ghréline issue du tractus digestif n’agisse que localement et n’influence pas directement l’hypothalamus. Nous cherchons à en savoir plus sur cette hormone malicieuse qui a un talent spécial pour s’entourer de mystère et détruire les théories préconçues.

Traduction :
André Calas, UMR 7101 CNRS Université Pierre et Marie Curie, Paris

Cette brève est produite par la British Society for Neuroendocrinology et peut être utilisée librement pour l’enseignement de la neuroendocrinologie et la communication vers le public.
©British Society for Neuroendocrinology et Société de Neuroendocrinologie pour la traduction.