Vincent Prévot

Univ. Lille, Inserm, CHU Lille, Laboratoire de Développement et plasticité du cerveau neuroendocrine, Lille Neuroscience & Cognition, UMR-S1172, Lille.

Tanycytes: les hyperpropulseurs hypothalamiques des hormones métaboliques

La balance énergétique est finement régulée par divers facteurs hormonaux afin de maintenir une homéostasie. Ceux-ci informent en permanence le système nerveux central de l’état actuel des réserves énergétiques ou de la prise alimentaire afin d’adapter les dépenses énergétiques et le comportement alimentaire.

Parmi ces facteurs, la leptine est l’hormone clef de la régulation dite de long terme car liée aux stocks énergétiques et secrétée par le tissu adipeux. Elle possède une action anorexigène puissante comme en témoigne le retour à un poids normal après injection de leptine des individus obèses ayant une déficience congénitale en leptine, ou encore sur les modèles murins mutants ob/ob (1, 2). Par contre, cet effet de la leptine est aboli chez les individus mutés sur le récepteur à la leptine LepRb (db/db)(3). La leptine est un peptide de 16 kDa principalement synthétisé par les adipocytes et produit de façon proportionnelle à la masse de tissu adipeux; sa concentration augmente avec le surpoids afin de diminuer la prise alimentaire. Elle exerce en effet une action centrale anorexigène sur les circuits hypothalamiques régulant la balance énergétique et le noyau arqué hypothalamique (ARH) semble constituer l’un de ses principaux sites d’action.

Dans un cadre pathologique chez le sujet obèse, malgré des concentrations en leptine sérique importantes, elle échoue à inhiber la prise alimentaire. En effet les formes d’obésité par déficit en leptine sont très rares chez l’homme et se traitent facilement par l’injection de cette hormone, alors que l’obésité liée à l’hyperphagie semble bien plus fréquente. L’excès de tissu adipeux accompagné d’hyperleptinémie ne suffit pas à diminuer la prise alimentaire ou à majorer la dépense énergétique (4). Ces constats ont soulevé l’hypothèse d’un mécanisme de résistance hormonale à l’action de la leptine, ces sujets obèses ne régulant pas leur balance énergétique malgré des concentrations de leptine endogène importantes ou l’injection de leptine exogène (en l’absence de mutation) (5).

Les mécanismes à l’origine de cette résistance à la leptine sont mal compris à ce jour mais différentes pistes restent plausibles : i) Anomalie du transport à travers la barrière hémato encéphalique (BHE) vers le liquide cérébro-spinal (LCS) mis en évidence par une décroissance du ratio leptine dans le LCS / leptine sérique dans l’obésité (6, 7). ii) Anomalie du transport vers les sites d’action au niveau du système nerveux central (SNC) (8). Iii) Anomalie de transduction du signal au niveau du récepteur de la leptine LepR (9).

Les tanycytes sont une population de cellules gliales non ciliées de l’épendyme, localisées sur le plancher du 3ème ventricule dans l’hypothalamus tubéral. Bien que les tanycytes partagent des spécificités communes avec les astrocytes, ils conservent une morphologie unique et des fonctionnalités distinctes (10). Les tanycytes sont des cellules hautement polarisées, leurs corps cellulaires sont localisés dans les parois du 3^ème ventricule et leurs prolongements s’étendent dans le parenchyme cérébral au contact de la pie mère (11-13). Les tanycytes sont impliqués dans la régulation de fonctions hypothalamiques clefs comme la reproduction ou le métabolisme, grâce à leur capacité à contrôler de façon dynamique le passage de neuropeptides hypothalamiques dans le système porte hypothalamo-hypophysaire (14). Cette capacité de « barrière tanycytaire » leur est possible de par leur localisation entre le compartiment ventriculaire baigné par le liquide cérébro-spinal (LCS), et les vaisseaux fenêtrés. Par ailleurs les tanycytes captent les variations de glycémie (15, 16), et régulent les échanges sanguins hypothalamiques (17-19).

Le noyau arqué hypothalamique (ARH), chef d’orchestre de la régulation énergétique, est situé à proximité de l’éminence médiane, qui fait partie des organes circumventriculaires. Pour maintenir la balance énergétique, une communication bidirectionnelle entre le cerveau et la périphérie est requise. Cela est possible grâce à l’existence de ces organes circumventriculaires (OCV). En effet, les OCV contiennent des neurones chémosensibles, des dendrites sensorielles et des processus neuronaux neuroendocrines. Ils sont la « fenêtre du cerveau », ouverts vers la périphérie (20-23). Dans ces structures cérébrales atypiques longeant le troisième et le quatrième ventricule, se trouve un plexus important de vaisseaux capillaires fenêtrés, formant l’interface entre le système sanguin et le cerveau (24). Cela permet les échanges sanguins avec les OCV. Mais ces régions sont séparées du parenchyme cérébral environnant par une barrière dont la composition reste à ce jour incomprise, et séparées du LCS par la barrière épendymaire constituée de cellules tanycytaires (21), ainsi les molécules sanguines ne diffusent pas des OCV vers le reste du cerveau.

L’idée que l’itinéraire d’entrée pour les hormones métaboliques dans le système nerveux central serait le LCS, a été soulevée il y a une trentaine d’année par des études de transcytose justifiant un possible rôle des tanycytes de l’éminence médiane dans le transport des molécules à diffusion hématogènes vers le LCS (25). Au niveau de ces cellules épendymaires se trouvent des complexes de jonctions serrées dont la fonction n’est pas seulement de prévenir la diffusion de solutés à travers la fente paracellulaire mais aussi de réguler la polarité cellulaire et le trafic intracellulaire (26, 27). Renforçant cette hypothèse, des expériences d’administration périphérique d’hormones adipositaires comme la leptine (dans la cavité péritonéale), ont montré une activation séquentielle des neurones hypothalamiques sensibles à la leptine le long d’un gradient ventrodorsal au fil du temps (d’abord dans l’ARH à 15 min, puis dans l’hypothalamus ventromédian à 30 min, et ensuite dans l’hypothalamus dorsomédian et l’aire hypothalamique latérale à 45 min) (28). Quand la leptine est injectée dans les ventricules cérébraux, les voies de signalisation de la leptine s’activent en même temps dans tous les neurones hypothalamiques qui en expriment le récepteur (28).

Le récepteur de la leptine se présente sous plusieurs isoformes, mais seule la forme longue du récepteur à la leptine (LepRb ou ObRb) est douée de signalisation intracellulaire et véhicule son effet anorexigène. Le rôle des autres isoformes, tels que LepRa ou ObRa, qui possède un domaine intracellulaire tronqué est inconnu; certaines études suggèrent qu’ils pourraient être impliqués dans les phénomènes de transport de la leptine par trancytose. 

Des études récentes analysant cette activation du signal leptine via son récepteur (LepRb) après l’injection intrapéritonéale de leptine, montrent que les tanycytes sont en fait les premières cellules à présenter la phosphorylation induite par le signal leptine de STAT3 (Signal transducer and activator of transcription 3, pSTAT3) dans l’hypothalamus. En d’autres termes, les tanycytes apparaissent être les premières cellules du système nerveux central à percevoir la leptine circulante injectée (18). Cela suggère que l’éminence médiane pourrait constituer l’une des portes d’entrée de la leptine dans le cerveau.

L’immunoréactivité de pSTAT3 induite par la leptine dans les tanycytes est observée dès 5 minutes après l’injection intrapéritonéale de leptine à la fois dans leurs prolongements, qui sont au contact des capillaires fenêtrés à la surface méningée du cerveau, et leur noyau cellulaire qui est localisé près du plancher du 3ème ventricule (18). L’utilisation de leptine marquée fluorescente (29) a monté que la leptine sanguine, au regard de sa taille (16kDa), quitte librement le système porte hypothalamo-hypophysaire au travers des capillaires fenêtrés de l’éminence médiane (30). Elle est ensuite captée par les prolongements des tanycytes (18). Ce processus requière l’activation d’un récepteur à la leptine puisqu’une leptine recombinante mutée qui est capable de lier un LepR mais qui n’a pas d’activité biologique (31) n’est pas internalisée par les tanycytes in vivo (18). Après son internalisation par les pieds tanycytaires de l’éminence médiane, la leptine est transportée vers le pôle apical des tanycytes et relarguée dans le 3ème ventricule suite à l’activation intracellulaire de la voie ERK (extracellular-signal regulated kinase) par LepRb. De là, la leptine atteint l’hypothalamus médio-basal pour ensuite diffuser librement dans l’ARH ainsi que dans les structures cérébrales profondes entourant les ventricules (18). L’administration d’un anticorps neutralisant la leptine dans le 3^ème ventricule empêche en partie la leptine injectée en périphérie d’atteindre ses cibles, confirmant le trajet emprunté par la leptine pour atteindre le cerveau. La perte de la capacité de la leptine à activer les voies de signalisations intracellulaires couplées à LepRb chez les souris mutées pour ce récepteur (LepR ^db/db) et chez les souris obèses sous régime riche en graisse ayant induit une résistance à la leptine périphérique (DIO, Diet induced obesity) cause une accumulation de la leptine exogène dans l’éminence médiane (18). Cette leptine reste piégée dans les tanycytes et ne rejoint jamais l’hypothalamus médiobasal (18). Des données sur l’homme ont montré que le transport de la leptine dans le LCS est dramatiquement réduit chez les patients obèses (6, 7). Ces données suggèrent que la leptine captée par les tanycytes de l’éminence médiane chez les souris mutées LepR ^db/db et les souris obèses DIO n’est pas relarguée dans le troisième ventricule.

La voie de signalisation ERK est indispensable à la libération apicale de la leptine. Des expériences sur culture primaires de tanycytes ont identifié les mécanismes de la capture de la leptine au niveau des prolongements basaux (ne nécessitant pas LepRb et non altérée par l’obésité) et de sa libération au pôle apical (nécessité d’activer LepRb et phénomène altéré dans l’obésité). L’activation pharmacologique de la voie de signalisation ERK des tanycytes par l’EGF (epidermal growth factor), est capable de restaurer la translocation de la leptine exogène de l’éminence médiane vers l’hypothalamus médiobasal dans les deux modèles murins, et améliore la signalisation hypothalamique de la leptine et le statut métabolique des souris DIO (18). Cette découverte offre un moyen de restaurer le transport de la leptine et pourrait permettre de mettre au point des traitements faisant intervenir des molécules capables d’activer cette voie de signalisation ERK spécifiquement dans les tanycytes pour restaurer l’effet anorexigène de la leptine.

Figure 1 : Les tanycytes capturent la leptine circulante à partir des vaisseaux sanguins du système porte hypothalamo-hypophysaire dont l’endothélium a la particularité d’être fenêtrés (étape 1). Lors de son parcours dans le tanycyte, la leptine capturée par une voie nécessitant la présence de récepteurs fonctionnels (LepR) active une voie de signalisation “ERK” (étape 2) qui enclenche sa libération dans le liquide céphalorachidien (étape 3). La leptine active alors les zones cérébrales qui expriment son récepteur et véhiculent son action anorexigène (étape 4).

Conclusion.   L’idée étonnante que les tanycytes agissent tel un “conduit” pour les hormones métaboliques périphériques vers le cerveau, est confirmé par certaines études suggérant que des signaux circulants autres que la leptine, comme la ghréline, sont aussi transportés vers le LCS par les tanycytes (32, 33). Ces études montrent notamment que la surnutrition néonatale provoque une détérioration dans le transport de la ghréline dans l’hypothalamus et une résistance centrale à la ghréline périphérique (33) pendant les phases importantes du développement hypothalamique (34).

            Ce concept mène à l’hypothèse que cette interface sang / noyaux hypothalamiques est défaillante dans certaines pathologies métaboliques comme l’obésité, le diabète ou l’anorexie, avec un phénomène de résistance hormonale dans lequel les hormones périphériques n’accèdent plus aux circuits centraux de régulation de l’homéostasie énergétique. Cela ouvre à un potentiel thérapeutique pour les désordres métaboliques.

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