Rythmicité du facteur de transcription AP-1 et de l’activation des MAPK dans la glande pinéale de rat : intégration dans le système circadien.

Le noyau suprachiasmatique (NSC) de l’hypothalamus, siège de l’horloge biologique interne chez les mammifères, est à l’origine de la genèse des fonctions rythmiques endocriniennes, physiologiques et comportementales, et de leur ajustement aux fluctuations journalières et saisonnières de l’environnement. Depuis la découverte de l’existence de nombreux autres oscillateurs, centraux et périphériques, dont le fonctionnement est asservi au NSC, la notion de synchronisation des fonctions rythmiques de l’organisme intègre non seulement la notion de synchronisation photique et non photique du NSC sur les informations environnementales, mais également la notion de synchronisation interne de ces oscillateurs secondaires. Cependant, les mécanismes par lesquels le NSC synchronise et/ou génère la rythmicité des oscillateurs secondaires demeurent largement méconnus.

L’objectif de notre travail était d’élucider, dans ce contexte, les mécanismes mis en jeu par le NSC pour contrôler, dans un oscillateur secondaire primordial pour le transfert des informations saisonnières, la glande pinéale, le rythme de deux acteurs de la synchronisation : le facteur de transcription AP-1 et la voie de signalisation des MAPK.

Nous avons montré chez le rat que, par la mise en jeu de la voie nerveuse polysynaptique qui le relie à la glande pinéale et dont le dernier relais se termine par des fibres noradrénergiques issues des ganglions cervicaux supérieurs (GCS), le NSC contrôle dans la glande pinéale le rythme de liaison des complexes AP-1 à l’ADN résultant de l’expression circadienne de leur constituant majoritaire, la protéine Fra-2. Les systèmes de synchronisation photique (stimulus lumineux) et non photique (sérotonine) du NSC régulent ces rythmes selon une phase-dépendance caractéristique des phases de sensibilité de l’horloge centrale à ces deux systèmes de synchronisation.

De plus, le rythme de liaison des complexes AP-1 s’adapte aux modifications de la durée d’éclairement journalier (photopériode) par une adaptation de l’expression du gène fra-2. Cette adaptation, qui permet le maintien de l’acrophase de ces rythmes en fin de période nocturne quelles que soient les conditions photopériodiques, résulte d’une adaptation photopériodique de la cinétique d’induction d’AP-1 par la noradrénaline en début de période nocturne. Nous avons montré que le même mécanisme permet l’adaptation aux conditions photopériodiques de l’activité de l’une des enzymes impliquées dans la synthèse de la mélatonine, l’hormone transmettant à l’organisme les variations saisonnières de la photopériode. Dès lors, sur la base de données indiquant la non implication d’AP-1 dans la régulation de la voie de synthèse de mélatonine, nos résultats nous ont conduits à proposer que le facteur AP-1, et plus particulièrement son constituant majeur, la protéine Fra-2, participe au contrôle d’une autre voie métabolique impliquée dans la transmission des informations saisonnières.

Contrairement au rythme de liaison des complexes AP-1, le rythme nycthéméral d’activation des MAPK (ERK1 et ERK2), que nous avons mis en évidence dans la glande pinéale, n’est pas contrôlé par les fibres noradrénergiques sympathiques. En effet, ce rythme dont nous avons montré la nature circadienne et qui résulte de l’activation rythmique d’une protéine kinase située en amont, MEK1/2, ne disparaît pas après lésion des GCS. En revanche, il semble bien contrôlé par l’horloge centrale puisqu’il n’est plus mis en évidence après lésion du NSC. Ces résultats démontrent donc formellement que le mécanisme par lequel le NSC contrôle le rythme d’activation des MAPK n’implique pas la voie nerveuse polysynaptique faisant relais dans les GCS. Ils suggèrent ainsi l’implication d’une autre voie dont la nature, nerveuse ou humorale, reste à déterminer.

Le contrôle du rythme de liaison d’AP-1 et du rythme d’activation des MAPK dans la glande pinéale implique donc deux voies différentes de communication avec l’horloge centrale, le NSC, ce qui permet de proposer un nouveau concept selon lequel les informations temporelles, saisonnières et circadiennes, seraient véhiculées jusqu’à la glande pinéale au travers de deux mécanismes distincts.

Mots-clés : non disponible

Présentée le 28 Janvier 2003

Laboratoire où a été préparée la thèse:

EA Interactions Fonctionnelles en Neuroendocrinologie – IFR Jean-Roche – Faculté de Médecine Nord – Boulevard Pierre Dramard

13916 Marseille Cedex 20

Nom du directeur de thèse : Dr Anne-Marie FRANCOIS-BELLAN