Étude de l’expression neuronale des chemokines de la famille CXC (Stromal cell-Derived Factor-1) et CC (Monocyte Chemoattractant Protein-1) et de leur récepteur dans le système nerveux central : Implications possibles dans les fonctions cérébrales et neuroendocriniennes
Les chimiokines et leurs récepteurs ont été identifiés dans le système immunitaire. Ce n’est que très récemment qu’il a été suggéré que ces polypeptides jouerait un rôle dans la physiologie et physiopathologie du cerveau lors de diverses pathologies neuroinflammatoires et neurodégénératives. Par ailleurs, la présence constitutive de certaines chimiokines et de leurs récepteurs sur des cellules nerveuses a suggéré un rôle fonctionnel des systèmes chimiokinergiques dans la physiologie du système nerveux central(SNC). Cependant, aucun élément neuroanatomique ne permettait jusqu’alors d’étayer l’hypothèse d’un rôle modulateur des chémokines sur les fonctions cérébrales.
Le présent travail a eu pour but d’établir une cartographie détaillée de la distribution neuroanatomique des récepteurs des chimiokines et leurs ligands. Nos études ont plus particulièrement porté sur SDF-1/CXCL12 et MCP-1/CCL2 et sur leurs récepteurs respectifs CXCR4 et CCR2. Dans un premier temps, nous avons démontré par autoradiographie quantitative, que les sites de liaison du [125I]SDF-1/CXCL12 sont distribués de manière homogène dans le cerveau de rat adulte. A contrario l’autoradiographie des sites de liaison du [125I]MCP-1/CCL2 a démontré une nette régionalisation au niveau de structures neuroanatomiques bien précises. Par la suite nous avons établi par immunohistochimie en double marquage fluorescent, que les récepteurs CXCR4 et CCR2 ainsi que leur ligand respectif (SDF-1/CXCL12 et MCP-1/CCL2) sont exprimés de manière constitutive non seulement par les cellules gliales mais aussi par les neurones; l’étude de leur distribution neuronale a démontré que ces couples sont localisés au niveau des structures neuroanatomiques telles le cortex cérébral, la substance innominée, différents noyaux hypothalamiques, la substance noire, les motoneurones. En outre, l’identification du phénotype des neurones exprimant ces chimiokines/récepteurs a clairement établi qu’ils sont exprimés par les neurones de types cholinergiques et dopaminergiques, suggérant des implications du SDF-1/CXCR4 et du MCP-1/CCR2 dans ces systèmes de neurotransmission. D’autre part, SDF-1/CXCL12, MCP-1/CCL2 et CXCR4 sont colocalisés avec la vasopressine dans noyaux supraoptiques (SON) et paraventriculaires (PVN) de l’hypothalamus. De plus, nous avons aussi mis en évidence la présence du MCP-1/CCL2 au niveau des trajets vasopressinergiques issus des neurones magnocellulaires (PVN et SON), de la couche interne de l’éminence médiane et de la neurohypophyse; ces données nous conduisent à l’hypothèse selon laquelle le MCP-1/CCL2 pourrait être une chimiokine neurosécrétée. Au cours d’un syndrome de déshydratation, nous avons montré qu’il existait une nette diminution de l’expression du MCP-1/CCL2 et du CXCR4 au niveau du PVN et du SON et qu’au niveau de l’hypothalamus latéral, SDF-1/CXCL12, MCP-1/CCL2 et CXCR4 sont exprimés par des neurones à MCH (melanin concentrating hormone).
L’ensemble des résultats originaux obtenus au cours de cette thèse nous a permis d’ouvrir un champ de recherche nouveau concernant les fonctions neuromodulatrices de ces chimiokines. En outre, les données neuroanatomiques obtenues notamment au niveau des noyaux hypothalamiques suggèrent une implication des chimiokines dans la régulation des fonctions neuroendocriniennes
Mots clefs: chimiokines, neurone, SDF1/CXCL12, MCP1/CCL2, CXCR4, CCR2, cholinergique, dopaminergique, vasopressine, MCH, neuromodulation, neuroendocrinologie
Présentée le 30 avril 2003
Laboratoire où a été préparée la thèse:
Université Paris XI – INSERM U732, Les chimiokines et leurs récepteurs: Fonctions cérébrales et neuroendocriniennes
Nom du directeur de thèse : Dr Stéphane Melik Parsadaniantz
