Étude des mécanismes d’action mis en jeu par la testostérone dans la régulation du comportement sexuel mâle

Résumé
La testostérone libérée par les testicules pendant la période périnatale joue un rôle crucial dans l’organisation du système nerveux central. Elle masculinise et déféminise de manière irréversible les circuits neuronaux, potentialisant ainsi les comportements et fonctions typiques des mâles. À l’âge adulte, la testostérone joue un rôle activationnel de ces réponses. Dans le système nerveux mâle, la testostérone agit en activant directement le récepteur des androgènes (AR). Elle peut être également métabolisée en œstradiol par l’aromatase cytochrome P450 qui agit sur les récepteurs des œstrogènes (ERα et ERβ). Au cours de ma thèse, nous avons généré des souris invalidées pour l’AR ou l’ER sélectivement dans le système nerveux en utilisant la technique de mutagenèse conditionnelle Cre-loxP. Ainsi nous avons pu étudier l’implication relative de l’AR et l’ER central dans la régulation du comportement sexuel par la testostérone, sans interférer avec les fonctions périphériques de cette dernière.
Les souris mâles mutantes conditionnelles, pour l’AR ou l’ER, ont un tractus urogénital complet et sont fertiles. Les résultats obtenus au cours de ma thèse indiquent qu’au niveau cérébral l’AR n’est pas nécessaire à l’organisation de la région préoptique par la testostérone au cours du développement. Mais, les altérations du comportement sexuel indiquent qu’il est essentiel pour initier et maintenir le comportement sexuel à l’âge adulte. En revanche, au niveau spinal, l’AR joue un rôle important à la fois dans l’organisation et l’activation du noyau spinal bulbocaverneux par la testostérone. Quant à l’ER central, il ne semble jouer un rôle ni dans l’organisation ni dans l’activation du comportement sexuel mâle par la testostérone.
D’autre part, nous avons évalué dans quelle mesure une exposition à de faibles doses de bisphénol A (BPA) pouvait interférer avec les effets organisationnels et activationnels de la testostérone. En effet, le BPA est un monomère hormono-mimétique largement utilisé dans le milieu industriel pour la fabrication d’une très grande variété de contenants en polycarbonates, destinés au conditionnement et au stockage de produits et boissons alimentaires (notamment les biberons). Le BPA, connu surtout pour son activité oestrogénique, est considéré comme un perturbateur endocrinien. Nous avons montré que la différenciation sexuelle du circuit neural sous-tendant l’expression du comportement sexuel n’était pas affectée par l’exposition périnatale à de faibles doses de BPA. Ce dernier pourrait perturber l’activation du comportement sexuel à l’âge adulte, en agissant comme un composé anti-androgénique.
Mots clés : testostérone, système nerveux, région spinale, récepteur des androgènes, récepteurs des œstrogènes, neuroendocrinologie, comportement sexuel, érection, perturbateur endocrinien. 

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Summary
Testosterone released by the testes during the perinatal period plays a crucial role in the organization of the central nervous system. It masculinizes and defeminizes irreversibly the neural circuitry, thus potentiating male behaviors and functions. In adulthood, testosterone plays an activationnal role on these responses. In the male nervous system, testosterone can act either directly through activation of androgen receptors (AR) or indirectly after conversion by the aromatase cytochrome P450 into estradiol, which then stimulates estrogen receptors (ERα and ERβ). During my thesis, we generated mice line selectively lacking AR or ER in the nervous system by using the conditional mutagenesis Cre-loxP approach. Thus, we could study the relative involvement of AR and ERβ in the central regulation of sexual behavior by testosterone, without interfering with its peripheral functions.
All mutant male mice for AR or ERβ have a complete urogenital tract and are fertile. The results obtained during my project indicate that, in the brain, the AR is not required for the organization of the preoptic area by testosterone during development. It might be essential in the initiation and maintenance of sexual behavior in adulthood. At the spinal level, the AR plays an important role in both the organization and activation of the spinal bulbocavernosus nucleus by testosterone. The central ERβ seems to play a role neither in the organization nor in the activation of male sexual behavior by testosterone.
On the other hand, we have assessed to what extent exposure to low doses of bisphenol A (BPA) can interfere with the organizational and activationnal effects of testosterone. In fact, BPA has hormonal-like activities and is widely used in the manufacture of a wide variety of containers polycarbonates, for packaging and storage of food products and beverages. Particularly known for its estrogenic activity, it is considered as an endocrine disruptor. We have shown that sexual differentiation of the neural circuitry underlying sexual behavior was not affected by perinatal exposure to low doses of BPA. In contrast, BPA disrupted the activation of sexual behavior, by acting as an anti-androgenic compound.
Keywords: testosterone, nervous system, spinal region, androgen receptor, estrogen receptors, neuroendocrinology, sexual behavior, erection, endocrine disruptor.

Présenté le 9 novembre 2012

Laboratoire où a été préparée la thèse :
Unité de Recherche : UMR 7224 Physiopathologie des Maladies du Système Nerveux Central
Nom du directeur de thèse : Sakina Mhaouty-Kodja